OBT研究センター

■研究概要

肥満に起因する生活習慣病は、QOLを著しく低下させるとともに生命の危機にも繋がる合併症を併発する。肥満は摂食と代謝（消費）のアンバランスに起因することは明白で、「食の入り口」を研究対象とする歯学分野からの研究成果も期待されている。我々はこれまで骨代謝における転写因子NF-κBの関わりについて長く研究してきた。その研究過程でNF-κBのp65サブユニットの534番目のセリン残基（S534）のリン酸化が極めて重要であることがわかったので、個体レベルでの生理的役割を明らかにするため、リン酸化を受けないアラニン置換（S534A）のノックインマウスを作製した。このS534Aマウスは肥満傾向を示し、高脂肪食により肥満が亢進した。S534Aマウス由来の胎生線維芽細胞では細胞外刺激によりNF-κBの持続的活性化が観察された。さらにこの持続的活性化は核内でp65の分解が阻害されていることを見出した。我々の研究室ではS534のリン酸化による新たなNF-κBの転写調節機構の解明と肥満との関係を明らかにすることを目指す。

■原著論文

• Urata M, Kokabu S, Matsubara T, Sugiyama G, Nakatomi C, Takeuchi H, Hirata TS, Aoki K, Tamura Y, Moriyama Y, Ayukawa Y, Matsuda M, Zhang M, Koyano K, Kitamura C, Jimi E. A peptide that blocks the interaction of NF-κB p65 subunit with Smad4 enhances BMP2-indeuce osteogenesis. J Cell Physiol. in press
• Tada Y, Kokabu S, Sugiyama G, Nakatomi C, Aoki K, Fukushima H, Osawa K, Sugamori Y, Ohya K, Okamoto M, Fujikawa T, Itai A, Matsuo K, Watanabe S, Jimi E. The novel IκB kinase β inhibitor IMD-0560 prevents bone invasion by oral squamous cell carcinoma. Oncotarget 2014 5(23): 12317-12330.
• Hirata-Tsuchiya S, Fukushima H, Katagiri T, Ohte S, Shin M, Nagano K, Aoki K, Morotomi T, Sugiyama G, Nakatomi C, Kokabu S, Doi T, Takeuchi H, Ohya K, Terashita M, Hirata M, Kitamura C, Jimi E. Inhibition of BMP2-induced bone formation by the p65 subunit of NF-κB via an interaction with Smad4. Mol Endocrinol. 2014 28(9):1460-1470.

■受賞等

平成8年 第8回歯科基礎医学会賞（生化学部門）、平成9年 米国骨代謝学会Young Investigator Award、平成24年 第24回 歯科基礎医学会 ライオン学術賞、平成28年 第33回 日本骨代謝学会 学術賞

■研究概要

長年にわたり慢性全身性炎症による脳に及ぼす影響に関する研究を行っている。これまで脳を覆う「髄膜」の全身から脳への炎症シグナルの新しい伝達ルート、中高年者では慢性全身性炎症により惹起された脳炎症は、記憶機能を低下させることを実証してきた。歯周病を慢性炎症と捉え研究を歯周病のアルツハイマー病に関与へと展開している。最近歯周病菌のPg菌LPS の全身に慢性曝露による中年マウスにおいてミクログリア依存性脳炎症が、ニューロン内にアミロイドβの産生・蓄積ならびに学習・記憶能低下というアルツハイマー様病態を誘発することを発見した。さらに遺伝子欠損マウスを用い、カテプシンBがPg菌LPSより誘発されるアルツハイマー様病態に関与する原因酵素であることを突き止めた。病態メカニズムの解明と並行し「炎症を制御する」天然物質の探索も行っており、プロポリスのミクログリア依存性脳炎症の抑制などを明らかにしている。基礎研究成果を実用化し、社会に還元したいと強く思っている。

■最新論文

• Aiqin Zhu, Zhou Wu*, Xin Zhong, Junjun Ni, Yinglan Li, Jie Meng, Can Du, Xue Zhao, Hiroshi　Nakanishi, Shizheng Wu. Brazilian green propolis prevents cognitive decline into mild cognitive impairment in elderly people living at high altitude. J Alzheimers Dis. In press
• Zhou Wu*, JunjunNi, YicongLiu, JessicaL.Teeling, FumikoTakayama, AlexCollcutt, PaulIbbett, H Nakanishi. Cathepsin B plays a critical role in inducing Alzheimer’s disease-like phenotypes following chronic systemic exposure to lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in mice. Behav.Brain Immun.,2017;65:350-361.
• Masato Dekita, Zhou Wu*, Junjun Ni, Xinwen Zhang, Yicong Liu, Xu Yan, Hiroshi Nakanishi, Ichiro Takahashi Cathepsin S Is Involved in Th17 Differentiation Through the Upregulation of IL-6 by Activating PAR-2 after Systemic Exposure to Lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis. Front Pharmacol. 2017; 8: 470. (*Corresponding Author)

■新聞掲載、テレビ出演など

日本歯科新聞（2017年7月4日付）、科学新聞（2017年7月21日付）、西日本新聞（2017年7月31日付）。朝日放送「名医とつながる！たけしの家庭の医学」（2018年1月23日）

■研究概要

肥満は2型糖尿病をはじめ様々な疾患との関連が指摘されているが、肥満は多臓器にわたる慢性疾患であり、その発症メカニズムは複雑で多岐に渡る。我々はこれまで骨基質タンパク質であるオステオカルシン（GluOC）による全身の糖・エネルギー代謝の改善効果に関して研究を行ってきた。その過程で我々は以下のことを明らかにした。1. GluOCは小腸に作用してインクレチンのひとつであるGLP-1の分泌を促し、全身の糖・脂質代謝を活性化させる。2. GluOCは経口投与でも有効である。3. GluOCによる代謝改善効果には性差があり、雌にのみ有効である。GluOCの受容体であるGPRC6Aは全身の様々な臓器に発現しているが、GluOCの効果はとくに脂肪組織において顕著である。一方最近、GluOCは骨格筋量維持にも寄与することが報告された。肥満の解消には、慢性的な過栄養状態を脱するための食事療法と運動が基本方針となるが、その遵守は多くの場合困難である。我々は脂肪と骨格筋の両面からGluOCが全身に及ぼす作用機序を分子レベルで明らかにし、肥満治療の新たな戦略立案につなげることを目指す。

■原著論文

• Mizokami A., Wang DG., Tanaka M., Gao J., Takeuchi H., Matsui T., Hirata M. (2016) An extract from pork bones containing osteocalcin improves glucose metabolism in mice by oral administration. Biosci. Biotechnol. Biochem. 80: 2176-2183.
• Yasutake Y*., Mizokami A*., Kawakubo-Yasukochi T., Chishaki S., Takahashi I., Takeuchi H., Hirata M. (2016): Long-term oral administration of osteocalcin induces insulin resistance in male mice fed a high-fat, high-sucrose diet. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 310: E662-E675, 2016 (doi: 10.1152/ajpendo.00334.2015.) *Equal contribution
• Mizokami A., Yasutake Y., Higashi S., Kawakubo-Yasukochi T., Chishaki S., Takahashi I., Takeuchi H., Hirata M. (2014): Oral administration of osteocalcin improves glucose utilization by stimulating glucagon-like peptide-1 secretion. Bone 69: 68-79.
• Mizokami A., Yasutake Y., Gao J., Matsuda M., Takahashi I., Takeuchi H., and Hirata M. (2013): Osteocalcin induces release of glucagon-like peptide-1 and thereby stimulates insulin secretion in mice. Plos One. 8(2): e57375

■受賞等

2005年 先端歯学国際教育研究ネットワーク・平成17年度　先端歯学スクール　最優秀賞

2014年 平成26年度　一般財団法人　岩垂育英会賞

■研究概要

認知症高齢者の数は2012年の時点で全国に約462万人と推計されており、2025年には700万人に達すると予想されている。また、これに認知症の前段階である軽度認知障害（MCI）を加えると、その数は約1,300万人となり、65歳以上の高齢者の3人に1人が認知症患者とその予備軍になる。MCIを放置すると認知機能低下が続き、5年間で約50％の人が認知症に移行する危険性があるとされている。一方で、認知機能を重点的に使って機能の改善や維持を図ることで、MCI高齢者の30～40%は健常な状態へと回復する可能性が高いことも報告されている。これまでに認知症と口腔内状態との関連についての報告はされているが、MCI高齢者を対象とした研究は少ない。口腔機能を維持・回復することによって、MCIから健常な状態への回復または認知症発症の予防につながるかを明らかにすることを研究目的としている。
　また、高齢者歯科・全身管理歯科において、周術期口腔機能管理による全身状態への影響を調査し、口腔ケアの有効性、適切な介入方法について検討している。

■原著論文

• Mizutani S, Ekuni D, Yamane-Takeuchi M, Azuma T, Taniguchi-TabataA, Tomofuji T, Iwasaki Y, Morita M. Type D personality and periodontal disease in university students: A prospective cohort study. J Health Psychol. 2018.
• Mizutani S, Ekuni D, Tomofuji T, Yamane M, Azuma T, Iwasaki Y, Morita M. Self-efficacy and progression of periodontal disease: A prospective cohort study. J Clin Periodontol. 2015.
• Mizutani S, Ekuni D, Furuta M, Tomofuji T, Irie K, Azuma T, Kojima A, Nagase J, Iwasaki Y, Morita M.Effects of self-efficacy on oral health behaviors and gingival health in university students aged 18- or 19-year-old. J Clin Periodontol. 2011.

■受賞等

平成29年 第28回日本老年歯科医学会学術大会　優秀ポスター賞

平成28年 第29回日本循環器病予防セミナー　グループ発表1位、同年第70回日本食道学会学術集会　優秀演題賞

平成25年 第24回近畿・中国・四国口腔衛生学会総会　最優秀口演賞

■研究概要

口腔は膨大な数の細菌、真菌、ウイルス等が複雑に作用し合いながら共存する一つの微生物生態系である。このような環境で発症するう蝕や歯周炎をはじめとする口腔感染症の克服には、直接疾患に関わる病原微生物だけでなく、微生物群集の全体像、すなわちマイクロバイオームのシステムとしての理解が不可欠である。
近年、細菌群集から直接抽出されたDNA、RNAを解析する手法が確立されたことに加え、塩基配列解読技術とコンピューターの計算能力の劇的な向上により、複雑な微生物群集の全体像およびその動態を把握することが可能になってきている。我々の研究室では、この手法を用いて久山町をはじめとする調査フィールドにて大規模な被験者集団から採取した口腔微生物群集検体を解析し、データサイエンスアプローチを駆使して口腔マイクロバイオームと健康との関連について検討を進めている。各疾患についてリスクの高い口腔を高精度に見極めることのできる検査法の開発とともに、「健康な口腔マイクロバイオーム」の育成と誘導を基盤とした新たなスタイルの口腔保健管理アプローチの確立を目指す。

■原著論文

• Kageyama S, Takeshita T, Furuta M, Tomioka M, Asakawa M, Suma S, Takeuchi K, Shibata Y, Iwasa Y, Yamashita Y. Relationships of Variations in the Tongue Microbiota and Pneumonia Mortality in Nursing Home Residents. J Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. in press.
• Takeshita T, Kageyama S, Furuta M, Tsuboi H, Takeuchi K, Shibata Y, Shimazaki Y, Akifusa S, Ninomiya T, Kiyohara Y, Yamashita Y. Bacterial diversity in saliva and oral health-related conditions: the Hisayama Study. Sci. Rep. 2016 6:22164.
• Takeshita T, Nakano Y, Kumagai T, Yasui M, Kamio N, Shibata Y, Shiota S, Yamashita Y.　The ecological proportion of indigenous bacterial populations in saliva is correlated with oral health status. ISME J. 2009 3(1): 65-78

■受賞等

平成20年 九州大学歯学府藤野博賞

平成23年 第23回歯科基礎医学会賞（微生物学部門）

平成28年 日本口腔衛生学会学術賞”LION Award”

■研究概要

エピゲノミクスの観点から、がんや代謝性疾患の病態解明研究に取り組んでいる。具体的には、(1) 非コードRNAが制御する病態進展機構や、(2) 妊娠母体が摂取する各種栄養素が規定する児の疾患罹患感受性について、それらの分子基盤を明らかにすることを目指している。特に、がんにおいては、これまで二大発生要因と考えられてきた遺伝素因、後天的環境要因に加え、第3の要因として先天的環境要因（胎内の栄養状態によるエピゲノム変異）を提唱できる可能性を追究している。
また、理工学・薬学領域の国内外共同研究者とともに、内因性代謝産物やプロテアーゼに焦点を当てたバイオマーカー創出、金属錯体に焦点を当てた創薬シーズの探索などを行っている。

■原著論文

• *Kawakubo-Yasukochi T., Morioka M., Ohe K., Yasukochi A., Ozaki Y., Hazekawa M., Nishinakagawa T., Ono K., Nakamura S., Nakashima M. (2019) Maternal folic acid depletion during early pregnancy increases sensitivity to squamous tumor formation in the offspring in mice. J Dev Orig Health Dis 10(6):683-691.
• *Kawakubo-Yasukochi T., Morioka M., Hazekawa M., Yasukochi A., Nishinakagawa T., Ono K., Kawano S., Nakamura S., Nakashima M. (2018) miR-200c-3p spreads invasive capacity in human oral squamous cell carcinoma microenvironment. Mol Carcinog 57(2): 295-302.
• *Kawakubo-Yasukochi T., Kondo A., Mizokami A., Hayashi Y., Chishaki S., Nakamura S., Takeuchi H., Hirata M. (2016) Maternal oral administration of osteocalcin protects offspring from metabolic impairment in adulthood. Obesity 24(4): 895-907.
• *Kawakubo T., Yasukochi A., Toyama T., Takahashi S., Okamoto K., Tsukuba T., Nakamura S., Ozaki Y., Nishigaki K., Yamashita H., Yamamoto K. (2014) Repression of cathepsin E expression increases the risk of mammary carcinogenesis and links to poor prognosis in breast cancer. Carcinogenesis 35(3): 714-726.

■受賞等

2015年 第6回ロート女性健康科学研究賞

2010年 第22回歯科基礎医学会賞（薬理学部門）

2009年 The 6th General Meeting of the International Proteolysis Society, Travel Award

2008年 第50回歯科基礎医学会学術大会優秀ポスター賞（薬理学部門）

2007年 The 5th General Meeting of the International Proteolysis Society, Travel Award

2007年 第50回歯科基礎医学会学術大会優秀ポスター賞（生化学部門）

2007年 第1回藤野博賞

2004年 第9回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター研究会奨励賞

■研究概要

味覚は、食を通して生体恒常性を維持するために重要な感覚である。生活習慣病やそのリスクファクターである肥満は、我々の甘味に対する強い嗜好性と食生活の乱れが主な要因であると考えられる。味覚受容機構の解明は、これら生活習慣病や肥満の予防、治療に役立つ味覚修飾物質の発見や、創薬につながる可能性があり、その基礎として、味覚受容体と味物質との結合特性を解明することが重要である。これまで我々は人工味細胞（HEK293培養細胞に味覚受容体を強制発現）を用い、甘味受容体と味覚修飾物質との相互作用について解析を行ってきた。その過程で、甘味抑制物質ギムネマ酸がヒトの甘味受容体サブユニットTAS1R3の膜貫通領域に作用し甘味を抑制することや酸性条件下で甘味を誘導する修飾物質ミラクリンの分子作用メカニズムを明らかにした。さらに近年ではヒトの官能検査を用いた解析に加えて、分子シミュレーションを介した味覚受容体の活性化メカニズムの解析に取り組んでいる。理論、ミクロからマクロへと広くヒトを総合的に理解し、味覚を通した健康維持増進に貢献したい。

■原著論文

• Osaki A, Sanematsu K*, Yamazoe J, Hirose F, Watanabe Y, Kawabata Y, Oike A, Hirayama A, Yamada Y, Iwata S, Takai S, Wada N, Shigemura N*. Drinking Ice-Cold Water Reduces the Severity of Anticancer Drug-Induced Taste Dysfunction in Mice. Int J Mol Sci. 2020 25;21(23):8958. *Equal contribution
• Sanematsu K, Nakamura Y, Nomura M, Shigemura N, Ninomiya Y. Diurnal variation of sweet taste recognition thresholds is absent in overweight and obese humans. Nutrients. 2018 2;10(3):297.
• Sanematsu K, Kitagawa M, Yoshida R, Nirasawa S, Shigemura N, Ninomiya Y. Intracellular acidification is required for full activation of the sweet taste receptor by miraculin. Scientific reports. 2016 10;6:22807.

■受賞等

平成22年　日本味と匂学会　論文賞

平成28年　歯科基礎医学会　歯科基礎医学会学会奨励賞

平成29年　日本味と匂学会　日本味と匂学会研究奨励賞（味部門）

平成29年　福岡県すこやか健康事業団 がん研究助成 優秀賞

■研究概要

IgG4関連疾患（IgG4-RD）は、高IgG4血症と罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を特徴とする全身性の疾患であり、本邦から提唱された新しい疾患概念である。2009年に厚労省「難治性疾患克服研究事業」として研究班が立ち上がり、現在各領域のエキスパートからなるオールジャパン体制で研究に取り組んでおり、我々も歯科からの唯一の研究分担者として「唾液腺病変の病態解明」のプロジェクトを担っている。治療としては、ステロイドが著効するものの、再発率が高いために新規治療法が求められている。我々は、代表的罹患臓器である涙腺・唾液腺の病態解析により、極めて特異なT細胞、B細胞、マクロファージ（Mφ）のサブセットが病態を形成していることを明らかにしたが、詳細な発症の分子機構は不明である。
そこで我々の最新の研究では、IgG4-RDの病因を解明し、マウスを用いて検証を行い、将来は新規治療法の開発に活用できる疾患モデルマウスを作製を目指す。

■原著論文

• Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M, Drijvers J, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. Ann Rheum Dis 2017;76(2):377-385. → Highlighted in Nat Rev Rheumatol 2016;12(9):500.
• Moriyama M and Nakamura S. /Th2 immune balance and other T helper subsets in IgG4-Related Disease. Curr Top Microbiol Immunol 2017;401:75-83.
• Tanaka A, Moriyama M, Nakashima H, Miyake K, Hayashida JN, Maehara T, Shinozaki S, Kubo Y, Nakamura S. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. Arthritis Rheum 2012;64(1):254-63. → Highlighted in Nat Rev Rheumatol 2011;4;7(11):621.

■受賞等

平成18年 第51回日本口腔外科学会 メダルティス賞（口演部門）

平成20年 九州大学学生後援会 学術研究賞

平成25年 第58回日本口腔外科学会 学術奨励賞

平成25年 第22回日本シェーグレン症候群学会 学術奨励賞

平成25年 福岡県すこやか健康事業団 がん研究助成 奨励賞

■研究概要

歯根膜幹細胞は、セメント質、骨及び歯根膜線維などの歯周組織の修復や再生において中心的役割を持つことが知られている。しかしながら、歯根膜組織中に含まれる幹細胞は稀少であるため、研究及び臨床へ応用可能な十分な数の歯根膜幹細胞の獲得が困難であることが課題である。そこで、induced pluripotent stem cells (iPS細胞) に着目し、最近、ヒト歯根膜細胞(HPDLC)の細胞外基質(ECM)を用いてヒト皮膚由来のiPS細胞から歯根膜幹細胞様細胞を樹立することに成功した。しかしながら、その誘導因子については、未だ明らかにできていない。そこで現在は、HPDLCのECMより歯根膜幹細胞様細胞への分化誘導能を有した因子の同定を行うとともに、樹立した細胞の生体内における歯根膜組織再生能について解析を行っている。この研究は、iPS細胞から歯周組織の再生に効果的な歯根膜幹細胞の樹立を目指したものであり、歯の寿命ひいては健康寿命の増進につながるものである。

■原著論文

• Hamano S, Tomokiyo A, Hasegawa D, Yoshida S, Sugii H, Mitarai H, Fujino S, Wada N, Maeda H. Extracellular Matrix from Periodontal Ligament Cells Could Induce the Differentiation of Induced Pluripotent Stem Cells to Periodontal Ligament Stem Cell-Like Cells. Stem Cells Dev., 2018.
• Hasegawa D, Wada N, Yoshida S, Mitarai H, Arima M, Tomokiyo A, Hamano S, Sugii H, Maeda H. Wnt5a suppresses osteoblastic differentiation of human periodontal ligament stem cell-like cells via Ror2/JNK signaling. J Cell Physiol, 2017.
• Monnouchi S, Maeda H, Yuda A, Hamano S, Wada N, Tomokiyo A, Yamamoto N, Koori K, Sugii H, Serita S, Akamine A. Mechanical induction of interleukin-11 regulates osteoblastic/cementoblastic differentiation of human periodontal ligament stem/progenitor cells. J Periodontal Res, 2015.

■受賞等

平成28年度日本歯科保存学会ジーシー優秀ポスター賞受賞

平成26年度日本歯科保存学会ジーシー優秀ポスター賞受賞